San Giovanni Rotondo znajduje się na zboczu wzgórza Castellano. Miasto jest związane z życiem Św. Ojca Pio z Pietrelciny, który działał tutaj od 4 września 1916 roku do 23 września 1968 roku. Sanktuarium Ojca Pio jest usytuowane na zachodnim krańcu miasta. San Giovanni Rotondo jest jednym z najczęściej odwiedzanych sanktuariów katolickich na świecie.

Ojciec Pio z Pietrelciny (właściwie Francesco Forgione) urodził się 25 maja 1887 w Pietrelcinie, a zmarł 23 września 1968 w San Giovanni Rotondo. Był kapucynem i stygmatykiem. Jako chłopiec poświęcił swoje życie służbie Bogu oraz swojemu patronowi, Św. Franciszkowi z Asyżu. Chłopiec poddawał swoje ciało pokucie, biczował się aż do krwi. Często miał wizje, podczas których widział swojego anioła stróża i rozmawiał z nim. Objawiali mu się również Matka Boska i Jezus. 15-letni Francesco Forgione wstąpił do Zakonu Braci Mniejszych Kapucynów. Po 7 latach został kapłanem. W czasie swojej służby duszpasterskiej Ojciec Pio wpajał wiernym 5 dróg doskonalenia duszy: codzienne przyjmowanie Komunii Świętej, cotygodniową spowiedź, rachunek sumienia, medytację i głęboką lekturę Pisma Świętego. Francesco Forgione doświadczył stygmatów w młodym wieku i początkowo nie rozumiał ich znaczenia. Błagał nawet Boga w modlitwach, by mu je zabrał. Stygmaty były wielokrotnie badanie przez lekarzy, ale nie byli oni w stanie wytłumaczyć ich pochodzenia. Według bliskich Ojca Pio po pojawieniu się stygmatów kapucyn nabywał nadzwyczajnych zdolności, takich jak uleczanie chorych, lewitacja i prorokowanie. W 2002 roku papież Jan Paweł II ogłosił Ojca Pio świętym.